本文主要介绍关于阿尔兹海默病（AD）的研究进展，将分三个章节进行介绍，如果需要完整版pdf，请通过私信留下邮箱，笔者会在第一时间分享全文。本文全部有笔者撰写，如果用于非学术用途，请提前联系笔者。如果用于分享，请注明来源。
1.AD研究背景介绍
1.2AD的背景以及病理原因
阿尔兹海默病（Alzheimersdisease，AD）俗称老年痴呆症，是最常见的慢性神经退行性疾病，其早期临床表现为记忆障碍。随着病情的发展，患者继而出现语言障碍、情绪紊乱、运动障碍、视空间技能损害甚至人格和行为改变等神经精神症状，严重影响社交、职业与生活，并使身体机能逐渐丢失，最终导致死亡。阿尔兹海默病大约占所有痴呆症的七成左右，严重危害老年人健康和生命。该病最早由德国精神病学及病理学家AloisAlzheimer于年发现和描述，并以其名字来命名[1]。阿兹海默病真正成因至今未明，也没有可治愈的药物。约有70%的阿尔兹海默病认为与基因相关，同时与其他因素包括头部创伤、抑郁、甚至高血压都有一定的联系。疾病的发展恶化与大脑中纤维状类淀粉蛋白质（Amyloidbeta，Aβ）沉积而成的老年斑(amyloidplaque）和tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结紧密相关（图1.1）[2]。目前阿尔兹海默病的诊断仍然是主要以医生问询和心理测试等临床诊断，虽然生物标志如老年斑对诊断有一定的帮助，但不是必须。全世界大概有4千8百万人遭受阿尔兹海默病的困扰[3]。尽管阿尔兹海默病常常发生在老年人尤其是大于65岁的老年人，但是其中也有4%~5%的患者发病年龄更早。目前，尤其是在发达国家，阿尔茨海默病是治疗费用最为昂贵的疾病之一[4]。
病例及临床结果的研究分析提出多种不同理论假说，试图阐明阿尔茨海默病的发病过程，其中广为接受并开展药物设计与研究的有如下几种：遗传假说；胆碱能假说；Tau相关蛋白质假说；类淀粉蛋白质假说（图2）。
1.2已经上市的药物
目前只有7种药物被批准用于治疗AD相关性痴呆，并且他们的效果是有限的[5,6]。其中四种药物作用于中枢神经系统(CNS)胆碱能通路，包括他克林,多奈哌齐donepezil，加兰他敏galantamine和利凡斯的明rivastigmine。加兰他敏是一种天然生物碱，同时可作为烟碱乙酰胆碱受体的变构调节剂，具有一定的活性。这几种药物中都可用于通用制剂中，并且被批准用于治疗轻度至重度痴呆。一般来说它们通常用于早期痴呆前阶段的患者，这些患者通常伴有基于认知测试结果的显著的进行性记忆障碍。美金刚(Memantine.HCl)是年在美国批准用于AD的药物，值得注意的是，它是第一个批准用于靶向NMDA受体和谷氨酰胺途径的AD药物。研究表明兴奋性突触中过量的谷氨酸与相关的细胞毒性（可能由于谷氨酸从小胶质细胞重吸收减少）可能是诱发AD的病理生理学机制。由于谷氨酸能调节影响小鼠AD模型中的树突棘聚集。四种已批准的AD痴呆药物的早期临床试验结果难以概括，很难为后续的临床实践提供有用的指导方针。这些药物的长期（例如超过6个月）安全性和有效性也不是完全清楚。目前还没有明确的证据表明有可用的药物可以修饰AD的主要病理生理过程。然而，这些药物似乎都可以缓解痴呆症患者的部分症状。目前，它们在一些机构中作为姑息疗法进行治疗使用，目的是减缓患者生活质量的下降。Aducanumab是一种高亲和力、靶向淀粉样蛋白Aβ构象表位的人源IgG1单克隆抗体。它能够有选择性地与AD患者大脑中的淀粉样蛋白Aβ沉积结合，然后通过激活免疫系统，将大脑中的沉积蛋白清除。年11月渤健从Neurimmune获得aducanumab的研发许可。自年10月起渤健和卫材在全球合作开发和商业化aducanumab。经过多年的开发，于年获得FDA加速批准上市。
表1：已经上市的AD治疗药物
参考文献：
[1]H.Hippius,G.Neundrfer,DialoguesinClinicalNeuroscience,5,–.
[2]K.A.Vossel,M.C.Tartaglia,H.B.Nygaard,A.Z.Zeman,B.L.Miller,TheLancetNeurology,16,–.
[3]Alzheimer’sDementia,16,–.
[4]B.Pyenson,T.G.Sawhney,C.Steffens,D.Rotter,S.Peschin,J.Scott,E.Jenkins,JournalofManagedCareSpecialtyPharmacy,25,–.
[5]J.Weller,A.Budson,FRes,7,.
[6]M.Vaz,S.Silvestre,EuropeanJournalofPharmacology,,.
