原创师建国心声经典
奥氮平(olanzapine，OLZ)是一种多受体作用药物，能与多巴胺受体、5-HT受体和胆碱能受体结合，并具有拮抗作用。拮抗D2受体与治疗精神分裂症的阳性症状有关；拮抗5-HT2A受体与治疗精神分裂症的阴性症状有关，因其疗效好,且不引起明显的锥体外系症状而受到欢迎。年在欧美上市,年在国内完成临床研究并上市。
1、概述
奥氮平是第二代抗精神病药物（secondgenerationantipsychotics,SGA）的典型代表，不仅对精神分裂症（Schizophrenia）等严重精神疾病的阳性症状（如幻觉、妄想等）有很好疗效，而且对阴性症状（如情感淡漠、社会退缩等）和认知损害、中重度躁狂发作（Manicepisode）也疗效显著，是急性期和维持期治疗精神分裂症的一线用药，也可缓解精神分裂症及相关疾病的继发性情感症状，用于预防双相情感障碍（Bipolardisorder）的复发。
临床应用：口服起始剂量、治疗剂量和维持剂量一般为10毫克/日，有效范围为5～20毫克/日。老年患者起始剂量为每日5毫克，严重肾功能损害或中度肝功能损害患者，起始剂量亦为每日5毫克。最新研究表明（），奥氮平（5mg/日）可有效控制晚期癌症患者非化疗相关恶心呕吐症状，改善患者生活质量。
奥氮平片是治疗精神障碍的药物。奥氮平系二苯二氮?类抗精神病药，主要成份为奥氮平。化学名：2-甲基-4-（4-甲基-1-哌嗪基）-10H-噻酚并[2,3-b][1,5]苯二氮杂。分子式：C17H20N4S，分子量：.43。
奥氮平的研发历程：
首先了解一下第一个苯并二氮?类三环结构的非经典抗精神病药物为氯氮平(Clozapine)。非经典抗精神病药物(atypicalantipsychotics)泛指一类对精神病阳性和阴性症状具有良好的治疗作用，能够改善认知功能，不产生或者很少产生锥体外系不良反应(EPS)、迟发性运动障碍和催乳素水平升高等不良反应的药物。氯氮平的分子设计初衷来自经典三环类抗抑郁药物丙米嗪。氯氮平的问世开启了非经典抗精神病药物研发的新时代。
其次，候选化合物LY的发现。美国礼来的科学家对多个氯氮平等苯并二氮?类非经典抗精神病药物的构效关系进行了分析。他们将氯氮平环中的环Ⅰ或者环Ⅱ采用与之类似的电子等排杂环替代，以此合成了一系列三环类苯并二氮?类化合物，并进行了深入的构效关系分析研究，发现苯并噻吩二氮?母核结构的化合物较氯氮平和氟哌啶醇均具有明显的生物活性优势。最终礼来公司的科学家成功将两个化合物进一步推向临床研究，这两个化合物其中就包括后期大名鼎鼎的奥氮平，研发代号LY。
由于奥氮平作用机制复杂，靶点广泛，精神类药物自身固有特点等原因，奥氮平也表现除了较多的副作用，但是与临床获益相比，这些副作用大多都能接受。经过十多年的艰辛历程，最终美国礼来公司的奥氮平于年在美国率先上市销售。
不良反应：常见有嗜睡和体重增加；少见头晕、食欲亢进、外周水肿、直立性低血压、嗜酸性粒细胞增多、急性或迟发性锥体外系反应（包括帕金森病样症状、静坐不能、肌张力障碍）、一过性抗胆碱能作用（包括口干和便秘）；偶见一过性ALT和AST升高，但不伴临床症状；罕见血浆催乳素升高，绝大多数患者无须停药激素水平即可恢复至正常范围，亦罕见光敏反应、肌酸磷酸激酶升高。
奥氮平的作用机制
奥氮平是一种阻断多种神经递质的抗精神病药物，其作用机制所涉及的神经递质包括：多巴胺D1、D2、D3和D4受体，5-HT2A、5-HT2C、5-HT3受体，儿茶酚胺受体，α1-肾上腺素能受体，毒覃碱受体的乙酰胆碱M1；中枢神经受体的组胺H1受体等。奥氮平对化疗相关恶心呕吐的的预防作用，可能与其对多巴胺D2、5-HT2C及5-HT3的阻断相关。
奥氮平的5－HT阻断大约是多巴胺阻断作用的8倍。极少见锥体外系反应，一般不引起血中泌乳素增高。能直接抑制脑干网状结构上行激活系统，具有强大镇静催眠作用。
其主要药理作用为5-HT2（5-HT2A，Ki=2.4nM）和D2（DA2，Ki=3nM）受体阻断作用。治疗剂量较少，不产生锥体外系症状、迟发性运动障碍，催乳素水平升高。
奥氮平除对D2受体有阻断作用外，对5-HT2A的阻断作用同样强，其实对5-HT2A受体的亲和力高于多巴胺D2受体，这是所有非典型抗精神病药除苯甲酰胺类抗精神病药如舒必利（Sulpiride）和氨磺必利（Amisulpride）外的共同特征。
Ki抑制常数（inhibitionconstant），反映的是抑制剂对靶标的抑制强度，这个值越小说明抑制能力越强，抗精神病药物的受体抑制常数与服用剂量相关。奥氮平的抑制常数如下：
阻断D2（Ki=3nM）受体，有助于改善精神病阳性症状及稳定情绪。
5-阻断5-HT2A（Ki=2.4nM）受体，增强特定脑区多巴胺释放，改善阴性及情感症状，以及减少D2受体阻断相关的副作用，这是新型非典型抗精神病药的作用特征。
阻断5-HT2C（Ki=10.2nM）受体，或可改善部分患者的认知及情感症状，与奥氮平产生的食欲刺激作用有关，与氟西汀联用（奥氟合剂）时可产生协同效应。
阻断5-HT3（Ki=nM）受体，可能与奥氮平的止吐作用有关。5mg奥氮平联合阿瑞匹坦、帕洛诺司琼和地塞米松可作为接受顺铂化疗的患者新的标准止吐方案。
阻断中枢神经系统H1（Ki=2.19nM）受体，导致镇静和体重增加。
阻断肾上腺素能α1A（Ki=nM）受体，可能与头晕、镇静和体位性低血压有关。
阻断毒蕈碱M1（Ki=26nM）受体，导致口干、便秘和镇静等抗胆碱作用。
阻断纹状体D2（Ki=3nM）受体，导致运动障碍，但相对不常见。
阻断M3（Ki=52.67nM）受体，与引起2型糖尿病有关。
另外，奥氮平对5-羟色胺5-HT1，γ-氨基丁酸（γ-Aminobutyricacid）A（GABAA），β-肾上腺素能受体表现出较低的亲和力。研究表明奥氮平可以调节N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体。
奥氮平(olanzapine，OLZ)是一种多受体作用药物，能与多巴胺受体、5-HT受体和胆碱能受体结合，并具有拮抗作用。拮抗D2受体与治疗精神分裂症的阳性症状有关；拮抗5-HT2A受体与治疗精神分裂症的阴性症状有关，因其疗效好,且不引起明显的锥体外系症状而受到欢迎。年在欧美上市,年在国内完成临床研究并上市。
图1.奥氮平的研发历程
图2.奥氮平的药理学特征与受体结合特性
图3.多巴胺通路
图4.5-羟色胺通路
图5奥氮平拮抗阻断5-HT2A受体，增强特定脑区多巴胺释放，
改善阴性、情感、认知症状
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