撰文
咸姐
#肥胖#和2型糖尿（T2D）病患者最常听到的医嘱大概就是“控制饮食，多运动”吧，的确，以减少饮食能量的摄入并增加体育锻炼从而减轻体重为核心的“生活方式疗法”是肥胖和T2D患者治疗的基石。体重的减轻对前驱糖尿病和T2D患者的代谢功能和血糖控制具有剂量依赖性的治疗效果，而对于那些非长期T2D或没有严重β细胞功能障碍的糖尿病患者来说，在不用抗糖尿病药物的情况下，通常可以在体重减轻15%-20%后出现缓解。此外，定期运动，特别是耐力和阻力运动的结合，是T2D患者生活方式治疗的一个重要组成部分，因为它对血糖控制有治疗作用，且不依赖于体重的减轻。尽管“管住嘴、迈开腿”的好处显而易见，但是为肥胖和T2D患者提供有效的生活方式干预仍然具有挑战性，类似项目开展的高成本和参与者的依从性也一直是巨大的障碍，嘴，如何管？腿，如何迈？
有学者提出，以工作场所为背景的生活方式治疗可以减少或消除一般的生活方式干预的一些障碍，并通过提供与群体环境相关的社会支持而进一步提高患者依从性。然而已有的一些基于工作场所的减肥计划和随后的个体研究的系统回顾发现，工作场所干预只产生了轻微的体重减轻，而没有达到任何可诱导糖尿病缓解所需的体重大量降低，这其中的一个重要原因在于这些研究中的大多数干预措施都是低中强度的，且监督力度很低（每月接触不到一次）。那么，想象一下，如果你的公司为你和同事提供了一份严格的加强版的饮食和监督锻炼干预计划，效果会如何呢？
近日，来自美国华盛顿大学医学院的SamuelKlein团队为我们给出了有效的解决方案，他们在CellMetabolism在线发表题为Worksite-basedintensivelifestyletherapyhasprofoundcardiometabolicbenefitsinpeoplewithobesityandtype2diabetesMihoko的临床转化报告，报道了一项在肥胖和T2D患者中进行的为期8个月的在工作场所提供强化的生活方式治疗的随机对照试验，证明该方案可有效促进肥胖和T2D患者体重减轻，增强心肺能力和肌肉力量，并改善与T2D发病相关的生理因素（β细胞功能、多器官胰岛素敏感性和骨骼肌/脂肪组织生物学）。
本文报道的试验的参与者包括18名肥胖和T2D患者，均是华盛顿大学或其附属机构的员工，在完成身体组分、心肺能力、肌肉力量和代谢功能的基线评估后，被随机分为两组——加强生活方式治疗组（ILT，10名患者）和标准护理组（SC，8名患者），其中ILT组的参与者参加了98%±4%的每周饮食和行为课程以及92%±7%的监督锻炼训练课程，并且ILT组饮食中的能量、碳水化合物和脂肪摄入量减少（每天减少能量摄入约kcal），而SC组没有变化，同时两组的蛋白质、纤维和胆固醇摄入量没有变化。
在7-8个月试验期间，研究人员对参与者重复了所有基线评估测试，以评估ILT的干预效果。首先，对身体组分、功能以及可影响胰岛素作用的脂肪因子进行评估，研究结果显示，ILT组的受试者体重明显下降，除了去脂体重（FFM）和四肢瘦体重外，他们的全身脂肪质量、腹部脂肪组织体积和肝内甘油三酯含量均显著减少；此外，ILT后，虽然患者血浆中的高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇和脂联素浓度没变化，但是甘油三脂和纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）的浓度显著下降。以在1次最大重复（1RM）腿部按压、屈膝、坐姿和胸部按压测试中的最大总重量评估肌肉力量，发现ILT组的肌肉力量显著增强；同时以在塔车测力计运动期间的每千克FFM的峰值耗氧量评估心肺功能显示ILT组的心肺能力也显著增强。相反，上述这些指标在SC组中均没有变化。
进一步地对干预前后对T2D发病的主要因素进行分析发现，尽管糖尿病药物评分有所下降，但ILT组的受试者的空腹血糖和胰岛素浓度以及血红蛋白A1c（HbA1c）均下降，餐后5小时的口服葡萄糖耐量实验（5hOGTT）显示，血糖和胰岛素浓度曲线下面积以及内源性葡萄糖生成率也下降。而ILT后空腹血浆胰岛素浓度的降低主要是由于胰岛素清除率（ICR）增加，不过ILT后胰岛素分泌率（ISR）也有所降低。值得一提的是，在ILT组中有3名受试者在不使用糖尿病药物时实现了T2D的缓解（定义为HbA1c＜6.5%）。相反，在摄入葡萄糖后30分钟内，与血糖浓度相关的ISR（当血糖快速升高时β细胞功能评价指标）以及与血浆胰岛素浓度相关的ICR均在ILT组增加，5hOGTT期间的总胰岛素清除率也增加。与此同时，通过高胰岛素-正糖钳夹技术，结合稳定同位素标记的葡萄糖和棕榈酸盐示踪剂输注评估肝脏、脂肪组织和全身胰岛素敏感性发现，ILT组受试者的肝脏、脂肪组织和全身胰岛素敏感性均显著增加。上述这些现象在SC组均未发生。
最后，研究人员对影响胰岛素作用的潜在细胞机制进行了分析。与干预前相比，脂肪组织炎症相关基因在两组中均没有变化，但是脂肪组织ECM重构相关基因在ILT后显著下调，但在SC后没变化。随后，对两组受试者的骨骼肌样本进行RNA测序分析显示，与干预前相比，SC组只有65个差异表达基因（DEG），但ILT组有1,个基因发生改变，并且这些DEG高度富集在涉及线粒体生物发生和功能的通路里。与分析结果一致，实验结果也证实ILT可显著增加骨骼肌中相关基因的表达，包括NAMPT（NAD+生物合成限速酶）、SIRT3和PPARGC1A（NAD信号下游的靶点，线粒体生物发生和功能的主要调控因子）、线粒体编码蛋白、参与调节线粒体氧化代谢和血管生成的蛋白质。同样的，ILT组受试者的骨骼肌中的NAD+代谢和TCA循环活性增加。由此证明ILT可通过激活NAMPT介导的NAD+生物合成-SIRT3-PPARGC1A轴增强骨骼肌线粒体代谢。
综上所述，本研究的结果表明，以职场为背景进行的ILT可显著减轻体重并增强身体机能，对肥胖和T2D患者具有深远的临床、生理和细胞效应。毫无疑问，强化低热量饮食和运动干预理应被视为从“第1天”开始治疗和逆转T2D的主要疗法。所以，推广吧，和我们的同事一起进行有效的强化生活方式计划吧！
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